Transplante de células secretoras de dopamina en la Enfermedad de Parkinson
Autor: Dolores Javier Sánchez González
La dopamina se
sintetiza en una serie de pasos que comienzan a partir del precursor Ltirosina,
aminoácido esencial presente en todos los tipos celulares. La primera reacción,
que limita, se cataliza por la tirosina hidroxilasa (TH), la cual necesita tres
cofactores para realizar su función: tetrahidrobiopterina (BH4),
hierro y oxígeno. El segundo paso se cataliza por la L-amino descarboxilasa
aromática (AADC), que utiliza piridoxal 5’ fosfato (PLP) como cofactor. La
enzima GTP ciclohidrolasa I (GTPCH I) cataliza el primer paso de esta secuencia
de reacciones. Con el objetivo de aumentar los niveles de dopamina en el
estriado, estudios se han basado en la clonación del gen de la TH. Se han
utilizado astrocitos modificados genéticamente por introducción de un ADNc de
la TH, bajo el control del promotor específico de astrocitos derivado del gen
de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP). La utilización de este promotor
tiene ciertas ventajas, ya que su regulación está condicionada por señales
extracelulares como la gliosis, que ocurre en respuesta a daños cerebrales, y
por señales intracelulares, como las variaciones en los niveles de AMPc.
El transplante de células
productoras de dopamina en el estriado se ha considerado un abordaje racional
en la EP porque existe un daño selectivo de neuronas de la SNpc y déficit de
dopamina que puede suplirse parcialmente por fármacos dopaminérgicos. La
administración oral de levodopa induce una estimulación pulsátil de los receptores
dopaminérgicos postsinápticos, además el estriado es una estructura fácilmente
accesible por cirugía. En 1979 se iniciaron los primeros transplantes
experimentales en el modelo de la rata con lesión unilateral por
6-hidroxi-dopamina (6OHDA).
Entre las diferentes
estirpes de células dopaminérgicas, los mejores resultados se obtuvieron con
las células nígricas mesencefálicas y las células cromafines de la medula
adrenal. Se observó que las células implantadas podían sobrevivir, producir
dopamina y mejorar los trastornos motores. Mas tarde, estos hallazgos se
reprodujeron en primates tratados con MPTP, tanto con células mesencefálicas
como en la medula adrenal. Se demostró que la persistencia del beneficio motor
se correlaciona con la supervivencia e integración funcional del tejido
implantado. En este sentido los resultados han sido superiores con mesencéfalo
fetal: los implantes llegan a sobrevivir más tiempo, reinervan el estriado con
un patrón organotópico y forman conexiones sinápticas, lo que se acompaña de
recuperación funcional, también se estudiaron métodos que podían aumentar la
supervivencia del tejido adrenal, como la infusión del factor de crecimiento
nervioso (NGF) y más tarde realizaron cotransplantes de médula suprarrenal con
otros tejidos que pudieran aportar este u otros factores neurotróficos como las
células gliales o fragmentos de nervio periférico. Los factores neurotróficos
aumentan la viabilidad de las células implantadas, e inducen además
arborización (sprouting) de las fibras dopaminérgicas
del cerebro huésped. También se he han desarrollado técnicas de sustitución
celular y transplantes intracerebrales de células secretoras de dopamina
(dopaminotróficas) o de moléculas neuroprotectoras. El Transplante de células
secretoras de dopamina aporta una fuente constante de dopamina tan eficiente
como la administración de levodopa. Se sabe que los Transplantes
intraestriatales de células secretoras de dopamina obtenidas de tejido nervioso
o cromafín, como las células mesencefálicas fetales, las células de médula
suprarrenal o las células glómicas, mejoran la sintomatología parkinsoniana en
modelos animales de EP. Las células mesencefálicas fetales de forma
experimental pueden sobrevivir y funcionar en el cerebro de pacientes de EP, y
muchos pacientes trasplantados muestran una mejoría funcional; pero existen
factores limitantes como la terapia inmunosupresora para disminuir el rechazo,
los problemas éticos, prácticos y de seguridad. El epitelio pigmentado de la
retina contiene células productoras de levodopa y dopamina, que pueden
cultivarse y encapsularse con microtransportadores de gelatina (Esferamina®).
Estas células microencapsuladas pueden sobrevivir en el estriado de ratas y
primates, y producir mejoría del déficit motor. La reacción inflamatoria que
producen en el cerebro huésped es mínima en ausencia de Inmunosupresión. En
monos tratados con MPTP se ha demostrado, mediante PET con 18F-dopa
y con 11Craclopride, que estas células liberan dopamina in vivo.
A.
B.
Síntesis
y metabolismo de la dopamina.
A. La síntesis de dopamina tiene 3 pasos: La fenilalanina es convertida en
tirosina por la enzima fenilalanina hidroxilasa (FH). La tirosina se convierte
en DOPA (dihidroxifenilalanina) por la enzima tirosina hidroxilasa (TH). La
DOPA se convierte en dopamina por la enzima dopa descarboxilasa (DC).
Posteriormente, la dopamina se metaboliza a noradrenalina y a adrenalina. Los
cofactores que también participan en la vía de síntesis del óxido nítrico en
las neuronas nitrérgicas: DHB = Dihidrobiopterina y THB = Tetrahidrobiopterina.
Agradecimientos
Este trabajo fue
apoyado por el Sistema Nacional de Investigadores del CONACyT (Apoyo No.
33834), Sección de Estudios de Posgrado e Investigación de la Escuela Superior
de Medicina del Instituto Politécnico Nacional, por la Fundación Gonzalo Río
Arronte IAP, y el laboratorio de Histología de la Escuela Médico Militar,
Universidad del Ejército y Fuerza Aérea; y dirigido por el doctor Dolores
Javier Sánchez González.
Mas información del trabajo del Dr.Dolores Javier Sánchez González disponible en:
